Historia odkrycia somatotropiny (hormonu wzrostu)
Somatotropina, czyli hormon wzrostu, przeszła drogę od tajemniczego „czynnika” w przysadce mózgowej do jednego z pierwszych leków wytwarzanych metodami inżynierii genetycznej. Redakcja przedstawia najważniejsze etapy tej historii – z jej sukcesami, tragediami i współczesnymi kontrowersjami w sporcie.
Od olbrzymów do przysadki mózgowej
Zanim ktokolwiek wyizolował hormon wzrostu, lekarze obserwowali jego skutki. Opisy osób o wyjątkowo dużym wzroście i charakterystycznych zmianach w budowie twarzy oraz dłoni pojawiały się w literaturze medycznej od wieków. W 1886 roku francuski neurolog Pierre Marie nazwał ten zespół objawów akromegalią.
Wkrótce zauważono, że u wielu takich pacjentów występują guzy przysadki mózgowej. Przełom XIX i XX wieku to okres, w którym endokrynologia dopiero się kształtowała, a związek między niewielkim gruczołem u podstawy mózgu a wzrostem całego ciała wydawał się zaskakujący.
Pionierskie prace chirurga Harveya Cushinga nad przysadką dostarczyły klinicznych dowodów na rolę tego gruczołu. Cushing opisywał zarówno nadmiar, jak i niedobór czynności przysadki, choć sama substancja odpowiedzialna za wzrost pozostawała nieznana.
W 1921 roku Herbert Evans i Joseph Long z Uniwersytetu Kalifornijskiego wykazali, że wstrzykiwanie szczurom ekstraktu z przedniego płata przysadki powoduje u nich nadmierny wzrost. Było to pierwsze eksperymentalne potwierdzenie istnienia „czynnika wzrostu” w przysadce.
Izolacja i poznanie struktury
Kolejne dwie dekady upłynęły na próbach oczyszczenia tej substancji. Kluczową postacią okazał się Choh Hao Li, biochemik współpracujący z Evansem. W 1944 roku zespół opublikował w czasopiśmie Science pracę opisującą izolację hormonu wzrostu z przysadek bydlęcych.
Szybko okazało się jednak, że hormon zwierzęcy nie działa u ludzi. Somatotropina wykazuje wyraźną specyficzność gatunkową – u człowieka aktywny jest jedynie hormon pochodzący od naczelnych. Dlatego w latach 50. rozpoczęto pozyskiwanie hormonu z ludzkich przysadek pobieranych pośmiertnie.
W 1966 roku Li opisał sekwencję aminokwasową ludzkiego hormonu wzrostu, a kilka lat później jego zespół przeprowadził syntezę chemiczną cząsteczki. Dziś wiemy, że główna forma hormonu to łańcuch 191 aminokwasów o masie około 22 kDa.
Poznanie struktury otworzyło drogę do badań nad mechanizmem działania. Ustalono, że duża część efektów hormonu wzrostu jest pośredniczona przez insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), wytwarzany głównie w wątrobie. Koncepcja ta, nazwana hipotezą somatomedynową, przeszła od tamtej pory liczne korekty.
Era hormonu z przysadek zmarłych
W 1958 roku Maurice Raben z Bostonu opisał pierwszy przypadek skutecznego leczenia dziecka z niedoborem hormonu wzrostu preparatem pozyskanym z ludzkich przysadek. Był to moment narodzin terapii, która zmieniła życie tysięcy pacjentów z karłowatością przysadkową.
Preparat był jednak dostępny w bardzo ograniczonych ilościach. Z jednej przysadki uzyskiwano niewielką ilość hormonu, a w wielu krajach powstały krajowe programy zbierania gruczołów. Leczenie przydzielano wyłącznie dzieciom z najcięższym niedoborem.
W 1985 roku w Stanach Zjednoczonych zgłoszono przypadki choroby Creutzfeldta-Jakoba u młodych dorosłych, którzy w dzieciństwie otrzymywali hormon z przysadek. Choroba ta jest wywoływana przez priony – nieprawidłowe białka, których nie niszczyły ówczesne metody oczyszczania.
Reakcja była natychmiastowa: preparaty przysadkowe wycofano w wielu krajach. Łącznie na świecie odnotowano ponad 200 przypadków jatrogennej choroby Creutzfeldta-Jakoba związanej z hormonem wzrostu. Ta tragedia jest do dziś przytaczana jako przestroga przed stosowaniem preparatów biologicznych niewiadomego pochodzenia.
Rekombinacja: przełom biotechnologiczny
Na szczęście w tym samym czasie dojrzewała technologia rekombinacji DNA. Firma Genentech już w 1979 roku uzyskała ludzki hormon wzrostu wytwarzany przez bakterie Escherichia coli. W 1985 roku amerykańska FDA dopuściła do obrotu pierwszy rekombinowany preparat, a kilka lat później pojawiły się produkty o sekwencji identycznej z naturalnym hormonem.
Rekombinowana somatotropina rozwiązała dwa problemy jednocześnie: wyeliminowała ryzyko zakażenia prionami i zapewniła praktycznie nieograniczoną podaż leku. To z kolei pozwoliło rozszerzyć wskazania.
| Wskazanie | Grupa pacjentów | Uwagi |
|---|---|---|
| Niedobór hormonu wzrostu u dzieci | dzieci | pierwotne wskazanie terapii |
| Zespół Turnera | dziewczęta | poprawa wzrostu końcowego |
| Zespół Pradera-Williego | dzieci | wpływ także na skład ciała |
| Przewlekła choroba nerek | dzieci | zaburzenia wzrastania |
| Niedobór GH u dorosłych | dorośli | diagnostyka testami stymulacyjnymi |
W Polsce leczenie dzieci hormonem wzrostu odbywa się w ramach programów lekowych finansowanych przez NFZ, pod nadzorem ośrodków endokrynologii dziecięcej. Kwalifikacja wymaga szczegółowej diagnostyki, w tym testów stymulacyjnych.
Od medycyny do sportu i antydopingu
W 1990 roku na łamach New England Journal of Medicine ukazało się badanie Daniela Rudmana, w którym starsi mężczyźni otrzymujący hormon wzrostu zyskali beztłuszczową masę ciała i stracili tkankę tłuszczową. Publikacja wywołała falę zainteresowania somatotropiną jako środkiem „odmładzającym”, mimo że autorzy apelowali o ostrożność.
Mniej więcej w tym samym czasie hormon wzrostu trafił do sportu wyczynowego. Był atrakcyjny, bo przez lata nie istniał test pozwalający go wykryć. Przegląd systematyczny Liu i współpracowników z 2008 roku wykazał jednak, że u zdrowych osób zwiększa on głównie beztłuszczową masę ciała (w tym wodę), bez wyraźnej poprawy siły czy wydolności.
Ryzyka związane z niemedycznym stosowaniem obejmują:
- zatrzymanie wody, obrzęki i zespół cieśni nadgarstka;
- bóle stawów i mięśni;
- insulinooporność i zwiększone ryzyko cukrzycy;
- przy długotrwałym nadmiarze – objawy przypominające akromegalię;
- ryzyko związane z produktami z nielegalnego obrotu (fałszerstwa, zanieczyszczenia).
Hormon wzrostu znajduje się na liście substancji zabronionych WADA. Test izoformowy zastosowano po raz pierwszy podczas igrzysk w Atenach w 2004 roku, a później wprowadzono metodę biomarkerową opartą na IGF-1 i propeptydzie kolagenu typu III.
Wnioski redakcji
Historia hormonu wzrostu prowadzi od klinicznych opisów akromegalii, przez eksperymenty Evansa i izolację dokonaną przez Li, aż po pierwsze terapie hormonem z przysadek zmarłych.
Tragedia jatrogennej choroby Creutzfeldta-Jakoba przyspieszyła przejście na rekombinowaną somatotropinę, która dziś jest bezpiecznym lekiem w ściśle określonych wskazaniach.
Poza medycyną hormon wzrostu przynosi niewielkie korzyści przy realnych zagrożeniach dla zdrowia i jest zakazany w sporcie.
Redakcja poleca także nasze materiały o osi GH–IGF-1, o peptydach uwalniających hormon wzrostu oraz o historii testów antydopingowych.
Bibliografia
- Li CH, Evans HM. The isolation of pituitary growth hormone. Science. 1944;99(2566):183–184.
- Raben MS. Treatment of a pituitary dwarf with human growth hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1958;18(8):901–903.
- Rudman D, Feller AG, Nagraj HS, et al. Effects of human growth hormone in men over 60 years old. N Engl J Med. 1990;323(1):1–6.
- Liu H, Bravata DM, Olkin I, et al. Systematic review: the effects of growth hormone on athletic performance. Ann Intern Med. 2008;148(10):747–758.
- Brown P, Brandel JP, Sato T, et al. Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease, final assessment. Emerg Infect Dis. 2012;18(6):901–907.
- Holt RIG, Sönksen PH. Growth hormone, IGF-I and insulin and their abuse in sport. Br J Pharmacol. 2008;154(3):542–556.
