Historia leku ezetymib
Ezetymib to lek, który obniża cholesterol w zupełnie inny sposób niż statyny. Jego historia łączy przypadkowe odkrycie, długie poszukiwanie mechanizmu działania i głośne kontrowersje wokół skuteczności. Redakcja przedstawia drogę tego leku od laboratorium do wytycznych kardiologicznych.
Cholesterol i poszukiwanie nowych leków
Od czasu badań nad statynami w latach 80. i 90. XX wieku wiadomo, że obniżenie stężenia cholesterolu LDL zmniejsza ryzyko zawału serca i udaru mózgu. Statyny hamują syntezę cholesterolu w wątrobie i do dziś pozostają podstawą leczenia hipolipemizującego.
Szybko okazało się jednak, że nie u wszystkich pacjentów statyny wystarczają. Część chorych nie osiąga docelowych wartości LDL, inni źle tolerują wyższe dawki. Naukowcy szukali więc leków działających w inny sposób, które można by stosować samodzielnie lub w połączeniu ze statyną.
Jednym z kierunków było ograniczenie wchłaniania cholesterolu w jelicie. Organizm czerpie cholesterol nie tylko z diety, ale także z żółci, która trafia do jelita i jest w dużej części ponownie wchłaniana. Zablokowanie tego procesu mogło zmniejszyć ilość cholesterolu docierającego do wątroby.
W latach 80. firma Schering-Plough prowadziła program badań nad inhibitorami enzymu ACAT, odpowiedzialnego za estryfikację cholesterolu. Ten pozornie nieudany program doprowadził do zupełnie nieoczekiwanego odkrycia.
Odkrycie z przypadku
Podczas badań nad związkami z grupy azetydynonów chemicy zauważyli, że jedna z cząsteczek silnie obniża stężenie cholesterolu u zwierząt, choć słabo hamuje enzym ACAT. Działanie musiało więc wynikać z innego, nieznanego mechanizmu.
Zespół pod kierunkiem Stuarta Rosenbluma rozpoczął modyfikacje tej cząsteczki. Celem było zwiększenie skuteczności i stabilności metabolicznej. W 1998 roku na łamach Journal of Medicinal Chemistry opisano ezetymib (oznaczony kodem SCH 58235) jako silny, aktywny po podaniu doustnym inhibitor wchłaniania cholesterolu.
Ciekawą cechą ezetymibu jest to, że jego metabolit – glukuronid ezetymibu – jest równie, a nawet bardziej aktywny niż związek macierzysty. Krąży on między jelitem a wątrobą w krążeniu jelitowo-wątrobowym, co wydłuża działanie leku i pozwala na przyjmowanie go raz na dobę.
Wtedy jeszcze nie wiedziano, na jakie białko działa ezetymib. Lek wszedł do badań klinicznych, zanim poznano jego dokładny mechanizm – sytuacja nietypowa, ale nie wyjątkowa w historii farmakologii.
Rejestracja i poznanie mechanizmu
W 2002 roku amerykańska FDA zatwierdziła ezetymib jako lek obniżający cholesterol. Wkrótce potem został dopuszczony do obrotu także w Europie. W badaniach klinicznych stosowany w dawce 10 mg na dobę obniżał LDL średnio o około 15–20%, a w połączeniu ze statyną dawał dodatkowy efekt.
W 2004 roku zespół Altmanna opublikował w czasopiśmie Science pracę identyfikującą cel molekularny ezetymibu. Okazało się nim białko NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), obecne w błonie komórek nabłonka jelita cienkiego. Białko to umożliwia wchłanianie cholesterolu i steroli roślinnych.
Odkrycie miało znaczenie wykraczające poza sam lek. Wyjaśniło, w jaki sposób organizm wchłania cholesterol, i otworzyło nowe pole badań nad metabolizmem lipidów.
Późniejsze badania genetyczne wykazały, że osoby z naturalnymi wariantami genu NPC1L1, które zmniejszają aktywność białka, mają niższy poziom LDL i mniejsze ryzyko choroby wieńcowej. Było to pośrednie potwierdzenie, że działanie na ten cel może przynosić korzyści sercowo-naczyniowe.
Kontrowersje: badanie ENHANCE
Wkrótce po rejestracji ezetymib stał się jednym z najczęściej przepisywanych leków hipolipemizujących. Brakowało jednak dowodów, że obniżenie LDL za jego pomocą zmniejsza liczbę zawałów i udarów.
W 2008 roku opublikowano wyniki badania ENHANCE. U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią dodanie ezetymibu do symwastatyny obniżało LDL bardziej niż sama statyna, ale nie zmniejszało grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych – markera miażdżycy.
Wynik wywołał burzliwą dyskusję. Niektórzy kardiolodzy kwestionowali sens stosowania ezetymibu, inni wskazywali na ograniczenia badania: zastępczy punkt końcowy, wcześniej leczonych pacjentów i specyfikę rodzinnej hipercholesterolemii. Pojawiły się też pytania o opóźnienie w publikacji wyników.
Debata pokazała, jak ważne jest odróżnianie wpływu leku na wyniki badań laboratoryjnych od wpływu na rzeczywiste zdarzenia kliniczne. Odpowiedź miało przynieść duże badanie z twardymi punktami końcowymi.
IMPROVE-IT i współczesne miejsce leku
Badanie IMPROVE-IT, opublikowane w 2015 roku w New England Journal of Medicine, objęło ponad 18 tysięcy pacjentów po ostrym zespole wieńcowym. Dodanie ezetymibu do symwastatyny zmniejszyło ryzyko złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał i udar, w porównaniu z samą symwastatyną.
Efekt był umiarkowany, ale zgodny z przewidywaniami opartymi na obniżeniu LDL. IMPROVE-IT potwierdziło, że to obniżenie LDL – a nie tylko sam mechanizm działania statyn – przekłada się na korzyści kliniczne.
| Rok | Wydarzenie | Znaczenie |
|---|---|---|
| 1998 | opis ezetymibu w literaturze | nowy mechanizm obniżania cholesterolu |
| 2002 | rejestracja przez FDA | wprowadzenie do praktyki |
| 2004 | identyfikacja NPC1L1 | wyjaśnienie mechanizmu |
| 2008 | ENHANCE | kontrowersje wokół skuteczności |
| 2015 | IMPROVE-IT | potwierdzenie korzyści klinicznych |
Obecnie wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego zalecają ezetymib jako drugi krok, gdy statyna w maksymalnej tolerowanej dawce nie pozwala osiągnąć docelowego LDL, oraz u pacjentów nietolerujących statyn. W Polsce lek jest dostępny na receptę, także w preparatach złożonych ze statynami.
Lek jest zazwyczaj dobrze tolerowany. Do możliwych działań niepożądanych należą dolegliwości żołądkowo-jelitowe, bóle mięśni i, w połączeniu ze statyną, wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Kontrolę leczenia prowadzi lekarz.
Wnioski redakcji
Ezetymib został odkryty niemal przypadkiem w trakcie poszukiwań inhibitorów ACAT. Jego cel molekularny – białko NPC1L1 – zidentyfikowano dopiero po rejestracji leku.
Historia ezetymibu obejmuje okres kontrowersji po badaniu ENHANCE i późniejsze potwierdzenie korzyści klinicznych w badaniu IMPROVE-IT.
Dziś lek ma ugruntowane miejsce w leczeniu hipercholesterolemii jako uzupełnienie statyn lub alternatywa dla osób, które ich nie tolerują.
Polecamy także nasze materiały o cholesterolu LDL u sportowców, o statynach i treningu oraz o badaniach lipidogramu.
Bibliografia
- Rosenblum SB, Huynh T, Afonso A, et al. Discovery of 1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)-hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235): a designed, potent, orally active inhibitor of cholesterol absorption. J Med Chem. 1998;41(6):973–980.
- Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ, et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science. 2004;303(5661):1201–1204.
- Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008;358(14):1431–1443.
- Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387–2397.
- Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188.
- Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease. N Engl J Med. 2014;371(22):2072–2082.
